肺癌是一种独特的疾病，烟草工业是它的病因。85％以上的肺癌由主动吸烟或被动吸烟所致。根据美国医事总署（Surgeon General）的报告，主动吸烟和被动吸烟都可以导致肺癌。主动吸烟与肺癌的这种因果关系也存在于其他肿瘤中，比如食管癌、口腔癌、喉癌和咽癌。吸烟几乎可以损伤全身的每一个器官。和吸烟者生活在一起的人群罹患肺癌的风险上升20％～30％。烟草中还含有高度成瘾性物质尼古丁，这使问题进一步复杂化。肿瘤专科医生应该积极鼓励患者戒烟，尤其是癌症患者。通过改变行为及联合使用戒烟药物[美国食品药物管理局（FDA）已批准的药物]的计划对戒烟很有用。
氡气是226镭的衰变产物，有放射性，是肺癌发病的第二大原因。这种同位素的衰变可以产生一些释放α粒子的物质，这些物质可破坏细胞，从而增加细胞恶变的可能。
石棉是一种已知的能致癌的无机化合物，它可以分裂为空气传播的碎片，暴露于空气中的石棉纤维会增加人们尤其是吸烟人群罹患肺癌的危险。据估计约有3％～4％的肺癌发病是由于暴露于石棉。
除此之外，其他可能的危险因素包括反复发作的肺部感染，肺结核继发疤痕形成，家族史以及暴露于双（氯甲基）乙醚、多环芳香烃、铬、镍、有机砷化合物等其他致癌物。
